抗インフル薬イナビルの海外II相試験で臨床症状の有意な改善示せず／米Biota社が発表
（MT Pro 2014.08.04）
https://medical-tribune.co.jp/mtpronews/1408/1408005.html
http://mtpro.medical-tribune.co.jp/mtpronews/1408/1408005.html

第II相試験で有意差が出ないというのは正直驚きしました。

そこで、すでにツイートしましたが、改めて、日本での承認の家庭はどうなっていたのか、改めて、日本での承認審査報告書と、審議が行われた医薬品第二部会の議事録を確認しました。

薬事・食品衛生審議会　医薬品第二部会議事録
（2010年7月29日　開催）
http://www.mhlw.go.jp/stf/shingi/2r9852000000xvng.html
（真ん中あたりから。下記審査報告書と合わせてご覧ください。ツイートでは報告書のリンク先が違っていました。申し訳ありませんでした）

イナビル吸入粉末剤20ｍｇ
（審査結果報告書 2010.08.03）
http://www.pmda.go.jp/drugs/2010/P201000050/430574000_22200AMX00925_A100_1.pdf

・イナビルの国内での第ＩＩ、第ＩＩＩ相試験は、対照群はプラセボではなく、オセルタミビル
・プラセボを対照とした台湾での第ＩＩ相試験では、投与群とプラセボ群との間に平熱に回復するまでの時間については有意差は認められなかった。副次評価項目であるインフルエンザ罹病時間についても有意差は認められなかったが投与群で短かった
・第III相国際共同試験（国内外127施設（日本103施設787例、台湾14施設188例、香港7施設7例、韓国3施設21例）となっているので、実際は約8割が日本人）ではインフルエンザ罹病時間の中央値は20mg投与群で85.8時間、40mg投与群で73.0時間、オセルタミビル投与群で73.6時間だったが、95％信頼区間の上限が非劣性限界値として事前に定めた18時間を下回り有効な治療薬であることが検証された
・また台湾人に限ると、20mgで119.3時間、40mgで88.6時間、オセルタミビルで86.9時間になった。この差については主に開始時インフルエンザ総症状スコアの違いに起因するものと考えると解釈された。

これを見ただけでも、何となく、まだ日本しか承認されておらず、米国政府の支援が打ち切られた理由がわかるような気も。

さらに、審議が行われた医薬品第二部会の議事録をみると、委員からの質問に対し、機構は明確に答えられていないんですよね。

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（委員）
　一般にこのような機械を使って吸入した場合には、ステロイドの場合でもそうですが、気管に行くのは２割程度で大抵は口の中にあって、胃の中に入ってしまうと考えられていると思います。今回の場合は特に気管に吸入することによって、気管に収積をさせて有効性を高めようということですね。気管あるいは肺にどのぐらい行っているかというデータはあるのでしょうか。

（審査第四部長）
　最初の質問の上気道や肺にどのぐらい行ったかというのは、多分そのデータは今はないと思います。

（委員）
　一般的には上気道で増殖して症状が出るのがインフルエンザであって、下気道では増殖しないのです。ですが、これは肺で吸入して効くということは、上気道でどれだけ効いているかということが説明がつかないと思います。
　インフルエンザウイルスは下気道ではなくて、上気道で増えるわけで、上気道にどれだけ残るかが逆に問題なのです。そのデータがなくて、下気道、下気道と言ってしまうと、本当にこの薬剤はどこで効いているのですか。要するに肺で直接効いているのではなくて、そのほかのメカニズムで効いているということを考えないと説明がつかないのではないですか。
　インフルエンザの迅速診断は後鼻腔から取りますので、そこにウイルスがいるということを証明しているわけです。そこに薬が行ってもらわないと効かないのではないですか。

（機構）
　薬剤の分布については、確かに先生が御指摘のとおり、どこに分布したかという具体的な実際のデータはありません。それは放射性ラベルをしない限り、検討は厳密には難しいと思います。倫理的にはそのような検討を行うことは非常に難しくて、今回の試験については、先ほど御説明しましたように、品質上の観点から管理するのと、後は臨床試験でタミフルと同等の有効性が検証できるかどうかで、そういう観点から保証せざるを得ないと理解しております。ですから、先生が御指摘のように、メカニズム的には十分な情報がない部分も確かに事実としてはあると思います。

（委員）
　78ページの結果です。少児のＡ/Ｈ１とＡ/Ｈ３のデータですが、このデータからＡ/Ｈ３に効いていると読めますか。Ａ/Ｈ１ですと40時間で、Ａ/Ｈ３だと70時間ですね。しかも40mgの方が、さらに88時間と効果が伸びています。普通はドーズディペンデントで効果が現れなければいけないのが、こういうデータだとＡ/Ｈ３には効いていないと解釈されますがいかがですか。

（機構）
　おっしゃるとおりでして、この点については審査報告書にも記載しておりますが、症例数が少ないとはいえ、御指摘いただいたように、対照群と比べて罹病時間が長い。あと用量関係性が認められていないということで、A/H3N2については有効性のエビデンスが十分ではない、と機構としても判断しております。
　ただ、全体としての評価になりますが、有効性は認められているということで、効能・効果としてはＡ型、Ｂ型とすることで致し方ないとは思うものの、A/H3N2については情報が限られていることは、情報提供資材にしっかりと明確に書きますということと、製造販売後の調査として、亜型別の有効性が見られるように調査するということを計画しています。

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議事録を見ると、他にも、あれっというところが散見されます。正直、こんな審議で通過して、後日行われた薬事分科会でも意見は出ないで承認されたことを考えると暗くなります。

医薬品部会の議事録は忘れた半年くらいたってから出ますが、こういった質疑が明らかにされたら、本当にすんなり承認されたかどうか・・・・

医薬品第二部会などは、企業の知的保護とかで非公開ですが、日本初の新薬については、米FDAの諮問委員会のように公開の場で行う必要があるかもしれませんね。せめて薬事分科会で議事録を示すとかなども考える必要もあるかもしれません。