審査報告書によれば、欧米等の諸外国では、MTXは概ね7.5mg/週（開始用量～20mg/週（最大用量）の用量範囲で承認されていて、主要な診療ガイドライン及び教科書においては、各国承認以降の知見も加味した上で、副作用の定期的なモニタリング及び副作用軽減のための葉酸の使用等を前提に、最大用量として20～30mg/週まで漸増することも推奨されているそうです。

そのため、申請用量は最大20mg/週までとなっていましたが、日本における使用実態において、16mgを超えて投与された症例は限られているとして、今回の最大量は16mg/日と設定されたようです。（驚くことに、MTX 使用症例のうち8 mg/週を超えて使用されている患者が既に2～3割存在すると考えられるとのこと）

また、服用法について、1回投与又は2分割投与は3分割投与と比べ Cmax が上昇するものの、RAで用いられる20mg～30mg 程度までの用量では通常 MTXの毒性域（0.1μmol/L が36時間以上継続することはなく、安全性には問題ないと」しています。

また、適正使用のために下記のような安全対策を行うとしています。

・日本リウマチ学会が作成した「関節リウマチ治療におけるメトトレキサート（MTX）
　診療ガイドライン」の普及活動を行う。
・MTX 使用に際しての医療関係者及び患者用の安全対策印刷物の改訂版（特に腎
　機能　確認の重要性）を「MTX ガイドライン」との整合性に留意しながら作成する。
・MTX 高用量の承認に際して、適正使用のお願い文書を作成し、医薬情報担当者
　（MR）　の訪問やダイレクトメール送付により、特にMTX の安全性に関する情報伝
　達を実施する。
・新規納入先に対しては、発売以来実施してきたように、MR が訪問して事前に適正
　使用に関する説明（服用方法、副作用発現及び重篤化予防のポイント）を実施した
　施設にのみ納入を許可する流通管理体制を継続する。
・日本リウマチ学会などの学会活動を通じて、高用量増量時も含むMTX の適正使用に
　係る医療関係者への啓発活動を実施する。